A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Cobimetinib Plus Atezolizumab in BRAFV600 Wild-type Melanoma With Central Nervous System Metastases and Cobimetinib Plus Atezolizumab and Vemurafenib in BRAFV600 Mutation-positive Melanoma With Central Nervous System Metastases

Critérios de inclusão específicos da doença:

• Melanoma confirmado histologicamente com metástases cerebrais confirmadas radiologicamente
• Estado documentado de tecido tumoral do melanoma com mutação BRAFV600 com uso de um teste genético validado.
• Metástases cerebrais mensuráveis
• A terapia sistêmica prévia para melanoma metastático é permitida, com exceções, conforme detalhado nos critérios de exclusão
• SRT ou terapia cirúrgica anterior de ≤ 10 metástases cerebrais é permitida, porém WBRT não é permitida
• Os efeitos adversos de todo o tratamento sistêmico ou local deverão ter retornado ao valor basal ou se tornado estáveis e tratáveis antes do início do tratamento em estudo
  
  

Critérios de inclusão gerais:

• Idade ≥18 anos
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Estado de Desempenho ECOG ≤ 2
• Expectativa de vida de > 3 meses
• Disposição e capacidade de preencher questionários de saúde e qualidade de vida exigidos pelo protocolo
• Função adequada hematológica e de órgão-alvo
• Mulheres férteis e pacientes do sexo masculino com parceiras férteis deverão concordar em sempre utilizar duas formas eficazes de contracepção durante este estudo e por no mínimo seis meses após conclusão da terapia em estudo.
• Pacientes do sexo masculino deverão concordar em se abster de doar esperma por no mínimo seis meses após a última dose de cobimetinibe

Critérios de exclusão específicos da doença:

• Melanoma ocular
• Envolvimento leptomeningeal
• Dor neoplásica não controlada
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite necessitando de drenagem repetida mais que a cada 28 dias.
• Tratamento anterior com WBRT para doença do SNC
• Aumento da dose de corticosteroide durante os sete dias anteriores ao início do tratamento em estudo ou dexametasona atual ou dose equivalente de > 8 mg/dia
• Tratamento anterior com um inibidor de BRAF ou MEK
• Apenas para pacientes atribuídos à Coorte 1: a imunoterapia anterior no cenário metastático não é permitida. Imunoterapia anterior é permitida no cenário adjuvante, contanto que seja concluída ≥ 90 dias antes do início do tratamento em estudo. 

Apenas para pacientes atribuídos à Coorte 2: a imunoterapia anterior no cenário adjuvante ou metastático não é permitida.

• Procedimento cirúrgico de grande porte diferente de diagnóstico no período de quatro semanas antes do início do tratamento em estudo ou previsão de necessidade de um procedimento cirúrgico de grande porte durante o estudo.
  
• Hipersensibilidade conhecida aos agentes biofarmacêuticos produzidos em células de Ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de cobimetinibe ou atezolizumabe ou, apenas para pacientes atribuídos à Coorte 2, vemurafenibe.
• Qualquer terapia anticâncer, incluindo quimioterapia, terapia hormonal e radioterapia, no período de duas semanas antes do início do tratamento em estudo
• Apenas para pacientes atribuídos à Coorte 2: Tratamento concomitante com anticonvulsivantes diferentes de gabapentina, vigabatrina e levetiracetam
• Apenas para pacientes atribuídos à Coorte 2: acetaminofeno é proibido no período de sete dias antes do início do tratamento em estudo, salvo se o paciente tiver uma contraindicação absoluta ao uso de drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) ou aspirina
• Doença maligna ativa (exceto melanoma) ou uma doença maligna anterior no período de dos últimos três anos

Critérios de exclusão gerais:

• Fatores de risco conhecidos para toxicidade ocular
• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa
• Incapacidade de deglutir medicações
• Condição de má-absorção que alteraria a absorção de medicações administradas via oral
• Lesão traumática no período de duas semanas antes do início do tratamento em estudo
• Transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgão sólido anterior
• História de doença autoimune ou ativa ou deficiência imunológica
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por droga ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa à tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem
• Diabetes não controlado ou hiperglicemia sintomática
• Qualquer hemorragia ou evento de sangramento Grau ≥ 3 no período de 28 dias do início do tratamento em estudo
• História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório no período de seis meses antes do início do tratamento em estudo
• Teste de vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem
• Infecção por vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda)
• Infecção por vírus da hepatite C (HCV) ativa
• Tuberculose ativa
• História de reações alérgicas, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade severas a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Infecção severa no período de quatro semanas antes do início do tratamento em estudo
• Sinais e sintomas de infecção no período de duas semanas antes do início do tratamento em estudo
• Qualquer condição clínica ou anormalidade grave nos exames laboratoriais clínicos que, no critério do investigador, impedem a participação segura do paciente e conclusão do estudo
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar a adesão ao protocolo e o acompanhamento após a descontinuação do tratamento
• Gravidez, aleitamento materno ou intenção de engravidar durante o estudo. Mulheres férteis devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez no período de sete dias antes do início do tratamento em estudo.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV no período de duas semanas antes do início do tratamento em estudo
• Administração de vacina viva atenuada no período de quatro semanas antes do início do tratamento em estudo ou previsão de necessidade deste tipo de vacina durante o estudo
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos no período de 28 dias ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais curto, antes do início do tratamento em estudo
• Tratamento com medicações imunossupressoras sistêmicas no período de duas semanas antes do início do tratamento em estudo
• Tratamento com droga em investigação no período de 28 dias ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento em estudo
• Apenas para pacientes a serem atribuídos à Coorte 2: uso previsto de qualquer medicação concomitante durante ou no período de sete dias antes do início do tratamento em estudo conhecida por causar prolongamento de QT
• Consumo de alimentos, suplementos ou drogas que são indutores ou inibidores enzimáticos potentes ou moderados de CYP3A4 no mínimo sete dias antes do início do tratamento em estudo.