Hemofilia

O que é hemofilia?
A hemofilia é um distúrbio hereditário sanguíneo raro que afeta principalmente os homens. Pessoas com hemofilia não apresentam ou apresentam em baixa quantidade uma proteína no sangue denominada “fator de coagulação”, condição causada por um gene anormal. [1] Sem essa proteína, o sangue não consegue coagular normalmente. Dependendo do fator de coagulação com problema, existem dois tipos de hemofilia (chamados “A” e “B”):

• Na hemofilia A, o fator VIII (também escrito como “fator 8”) está ausente ou muito baixo.
• Na hemofilia B, o fator IX (também escrito como “fator 9”) está ausente ou muito baixo.

A “hemofilia A” é significativamente mais comum que a “hemofilia B” e afeta cerca de 1 em cada 5.000 nascidos vivos do sexo masculino. [2]

Quando uma pessoa sofre um corte, seu corpo rapidamente ativa os “fatores de coagulação” do sangue. Esses fatores de coagulação ajudam a produzir uma proteína específica chamada “fibrina”, que forma uma malha pegajosa nos vasos sanguíneos lesionados. Outras células da corrente sanguínea grudarão nessa malha e formarão um coágulo (essencialmente, um tampão) que interrompe o sangramento. Há muitos fatores diferentes que trabalham juntos em uma cadeia complexa para formar um coágulo. Se alguma parte da cadeia estiver faltando ou não funcionar corretamente, a corrente se romperá e nenhum coágulo se formará. Isto é o que acontece se uma pessoa tem hemofilia. [3]

Se uma pessoa tem hemofilia A, o “fator VIII” (também escrito como “fator 8”) está ausente ou é ineficaz. Se ela tem hemofilia B, o “fator IX” (também escrito como “fator 9”) está ausente ou é ineficaz. [4]

A quantidade de fator produzida no corpo afeta a gravidade do sangramento do paciente. O fator é medido como uma porcentagem de quanto é necessário para formar um coágulo. Os níveis de fator VIII das pessoas que não apresentam a mutação da hemofilia variam de 50 a 150%. Qualquer indivíduo com níveis de fator VIII abaixo disso apresenta hemofilia A. [4]

Como a hemofilia é herdada?
Os genes são instruções de como construir um ser humano. Os genes de cada pessoa são herdados dos pais e contêm todas as informações necessárias para formar cada ser humano – da cor dos olhos ao tipo sanguíneo. Os genes são agrupados em uma longa cadeia de DNA compactada para se acomodar em uma célula, chamada “cromossomo”. Existem 23 pares de cromossomos em cada célula do corpo. Em cada pessoa, uma metade do par veio da mãe e a outra metade do pai. [5]

Um desses pares é chamado de “cromossomos sexuais”. Este par é formado pelos cromossomos X e Y e determina se o indivíduo é do sexo masculino ou feminino. Se uma pessoa herda dois cromossomos X, um de cada pai, então o indivíduo é do sexo feminino. Se uma pessoa herda um cromossomo X da mãe e um cromossomo Y do pai, o indivíduo é do sexo masculino. [5]

Esses cromossomos não apenas determinam o sexo de uma pessoa, como também carregam muitos outros genes, incluindo o gene do fator VIII de coagulação, que é transportado no cromossomo X. No caso da Hemofilia os genes dos fatores VIII ou IX estão alterados (mutantes) no cromossomo X. Isso significa que as mães podem transmitir esse gene mutante para seus filhos homens. [6] 

Embora o gene mutante da hemofilia também possa ser transmitido pela mãe ou pai a qualquer uma de suas filhas, os indivíduos do sexo feminino apresentam duas cópias do cromossomo X. Isso significa que a cópia saudável do gene é capaz de compensar a cópia do gene mutante. As mulheres que apresentam uma cópia do gene mutante são chamadas de “portadoras” – elas podem transmitir a condição para seus filhos, mas elas mesmas geralmente apresentam poucos ou nenhum sinal da doença. [6, 7]

Cerca de 30% das pessoas com hemofilia não herdaram a doença da mãe. Apesar de ainda apresentarem uma alteração (mutação) no gene do fator VIII, a mutação aconteceu como um evento aleatório nos estágios iniciais do desenvolvimento. [8]

Quais são os sintomas da hemofilia?
Os sintomas de hemofilia geralmente são notados logo após o nascimento, especialmente em pessoas com hemofilia grave. No entanto, se o paciente possui hemofilia leve, é possível que ele chegue a idade adulta sem apresentar qualquer sintoma óbvio. [9]

O sintoma mais evidente da hemofilia é o tempo de sangramento prolongado após uma lesão. [10, 11] Outros sintomas incluem: [10]

• Ocorrência de hematomas (manchas roxas na pele) com facilidade.
• Sangramento nas gengivas.
• Dor nas articulações e movimentos restritos.
• Sangramento nasal que demora a ser interrompido.

Como a gravidade da hemofilia é classificada?

• Hemofilia grave – pessoas com hemofilia grave apresentam menos de 1% da quantidade de fator de coagulação necessária para formar um coágulo sanguíneo. Este é o tipo de hemofilia que mais afeta a vida da pessoa. Se não receberem o devido tratamento, pessoas com hemofilia grave podem sofrer sangramentos (hemorragias) algumas vezes por dia, incluindo hemorragias internas nas articulações ou músculos.
• Hemofilia moderada – qualquer pessoa com níveis de fator VIII entre 1% e 5% possui hemofilia moderada e, se não receber tratamento, pode sofrer hemorragias diversas vezes por semana.
• Hemofilia leve – pessoas com hemofilia leve apresentam mais de 5% da quantidade de fator de coagulação necessária para formar um coágulo sanguíneo. Pessoas com hemofilia leve podem não saber que possuem a doença até a ocorrência de um evento traumático, como cirurgia ou extração de dentes, no qual pode haver uma grande hemorragia com coagulação lenta. [4] 

Quais são os diferentes tipos de hemorragia?
Pessoas com hemofilia podem ter hemorragias a qualquer hora e lugar, mesmo na ausência de uma lesão.

É comum a ocorrência de hemorragia em articulações como tornozelo, joelho ou cotovelo em pessoas com hemofilia. Com o tempo, isso pode causar danos à articulação e resultar em artrite, dor crônica e movimentos limitados. Os pacientes podem desenvolver uma ou mais articulações “alvo” – articulações que sofreram diversas hemorragias durante um curto período de tempo. Essas articulações são mais propensas a desenvolver danos a longo prazo. [12]

É possível que o médico fale sobre os riscos da “hemorragia intracraniana”. A hemorragia intracraniana é um sangramento dentro do crânio. Os sintomas da hemorragia intracraniana incluem dor de cabeça intensa, vômitos, confusão e fala arrastada. Este tipo de hemorragia pode ser fatal – se uma pessoa desconfia que tem uma hemorragia intracraniana, ela deve buscar auxílio médico imediatamente. [9]

Se uma hemorragia ocorre após uma lesão, é chamada de hemorragia traumática. No entanto, pessoas com hemofilia podem sangrar sem motivo algum – isso é chamado de “hemorragia espontânea”. Independentemente do tipo de hemorragia, os pacientes devem procurar tratamento o mais rapidamente possível para evitar danos de longo prazo à sua saúde. [3]

Quais são as opções de tratamento disponíveis para hemofilia?
Tradicionalmente, a hemofilia era tratada através da substituição do fator VIII de coagulação ausente por um fator concentrado composto de sangue doado. Essa técnica é tipicamente conhecida como “fator derivado do plasma”. O sangue total dos doadores era filtrado para deixar apenas os fatores de coagulação. Estes fatores de coagulação eram então injetados no paciente com hemofilia para tratar hemorragias. O uso de fatores derivados do plasma foi rapidamente reduzido nas décadas de 80 e 90 após a descoberta de produtos sanguíneos contaminados. Esses produtos resultaram em altos níveis de infecções por vírus, como o vírus da imunodeficiência humana (ou HIV) e hepatite C na comunidade com hemofilia. [13, 14]

Desde então, descobertas médicas mostraram que as proteínas do fator de coagulação podem ser produzidas artificialmente. Os cientistas descobriram um meio de copiar o gene para o fator VIII e criar uma forma artificial em laboratório sem o uso de sangue de doadores purificado. Isso evita o risco de contaminação por vírus transportados no sangue humano. Essas proteínas artificiais chamadas “concentrados de fator de coagulação recombinante” são muito mais seguras do que suas alternativas naturais. Atualmente, o “fator VIII recombinante” (também escrito como rFVIII) é o tratamento usual para a maioria dos pacientes com hemofilia. [15]

Quando alguém entra em contato com um objeto estranho (por exemplo, bactérias), seu corpo produz um tipo de proteína conhecida como “anticorpo”. Os anticorpos aderem ao objeto estranho e facilitam sua destruição, protegendo o corpo contra infecções. Às vezes, os fatores de reposição utilizados no tratamento da hemofilia são reconhecidos como objetos estranhos por engano. Quando isso acontece, o corpo produz anticorpos contra os fatores de reposição, destruindo-os e impedindo o tratamento de funcionar. Esses anticorpos são chamados de “inibidores” e podem dificultar significativamente o tratamento da hemofilia. Cerca de 1 em cada 3 pessoas com hemofilia A grave desenvolverá inibidores do fator VIII. [16–18]

Um possível primeiro passo no tratamento de uma pessoa com hemofilia que desenvolveu inibidores é tentar removê-los, aumentando a “tolerância” do sistema imune da pessoa. Doses elevadas do fator são misturadas a outros agentes, incluindo aqueles que reduzem a resposta imune, em uma complexa terapia chamada “indução de tolerância imunológica” ou ITI. Se a ITI não obtiver êxito, os agentes “bypass” representam a única opção de tratamento restante. Os agentes “bypass” elevam os níveis de outros fatores de coagulação que cooperam com o fator VIII para ajudar o corpo a produzir um coágulo. Como esses tratamentos incluem pouco ou nenhum fator VIII, os inibidores não os eliminarão. [18] Uma nova opção de tratamento para hemofilia A é o uso de um tipo de anticorpo monoclonal: um anticorpo que não é produzido pelo corpo, e sim em laboratório. Ele foi projetado para fazer o trabalho que o fator VIII costuma fazer, mas, por ter uma estrutura diferente do fator VIII, não é reconhecido por esses inibidores do fator VIII.

Algumas pessoas sem hemofilia também podem apresentar uma resposta imune e produzir anticorpos para seu próprio fator VIII. Essas pessoas apresentarão os mesmos sintomas de um paciente que possui o gene mutante do FVIII, embora tenham a versão saudável do gene. Esta condição é chamada de “hemofilia adquirida” e é mais comum em idosos. [19]

O tratamento da hemofilia pode ser utilizado de duas maneiras: “mediante solicitação” ou como “profilaxia”: [20]

• O tratamento mediante solicitação é utilizado após um episódio de hemorragia para controlar o sangramento e reduzir o risco de novos danos às articulações. O tratamento mediante solicitação é mais comumente utilizado por pacientes com hemofilia leve ou moderada, mas também é o tratamento habitual em alguns países com assistência médica limitada.
• O tratamento profilático é um método de tratamento de longo prazo projetado para potencialmente impedir que as hemorragias ocorram. O tratamento é administrado regularmente, independentemente de haver sangramento ou não. A profilaxia costuma ser administrada em crianças assim que são diagnosticadas com hemofilia para interromper o ciclo de lesões articulares.