Estudo da terapia baseada em biomarcadores no câncer colorretal metastático (mCRC)

• ECOG PS menor ou igual a (<=) 2;
• Pelo menos 16 semanas de expectativa de vida no momento da entrada no estudo;
• Câncer colorretal (CRC) confirmado histologicamente com mCRC confirmado radiologicamente;
• Doença mensurável e irressecável de acordo com RECIST 1.1;
• Sem quimioterapia anterior para CRC no cenário metastático;
• Está disponível um bloco de tecido tumoral de arquivo fixado em formol e embebido em parafina do tumor primário obtido no momento do diagnóstico inicial;
• Função hematológica, hepática e renal adequadas;
• Acordo para usar medidas de contracepção altamente eficazes.

Critérios de exclusão para todos os participantes:

• Menos de 6 meses após a conclusão de qualquer quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante anterior, radioterapia;
• Tratamento anterior ou atual com bevacizumabe ou qualquer outro medicamento antiangiogênico (fator de crescimento endotelial vascular ou terapias com receptor de fator de crescimento endotelial vascular ou inibidores de tirosina quinase);
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inclusão no estudo) de aspirina (mais de [>] 325 miligramas por dia [mg/dia]), clopidogrel (> 75 mg/dia) ou uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes até o início do tratamento de indução do estudo) de anticoagulantes terapêuticos orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (usos profiláticos permitidos);
• Infecção ativa exigindo antibióticos intravenosos no início do tratamento de indução do estudo;
• Malignidade anterior ou concomitante, exceto para câncer de pele de basocelular ou espinocelular adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer para o qual o participante esteja livre de doença por 5 anos antes da entrada no estudo;
• Hipertensão inadequadamente controlada; histórico anterior de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ativa), por exemplo, acidente vascular cerebral <= 6 meses antes do início do tratamento de indução do estudo, infarto do miocárdio <= 6 meses antes da inclusão no estudo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva classificação funcional de grau II da New York Heart Association (NYHA) ou maior, ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação ou potencialmente interferindo com o protocolo de tratamento;
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses do início do tratamento de indução do estudo;
• Metástases ativas sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC); doença do SNC diferente de metástases supratentoriais ou cerebelares (em outras palavras, pacientes com metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal são excluídos); histórico ou meningite carcinomatosa conhecida;
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de qualquer um das medicações do tratamento de indução ou manutenção do estudo;
• Gestação ou lactação.

Critérios de exclusão para os participantes na coorte 1 (MP):

• Incapacidade de engolir comprimidos;
• Náusea e vômito refratários, absorção reservada, desvio biliar externo ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada; 
• Histórico ou presença de arritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas;
• Intervalo QT corrigido (QTc) >= 450 milissegundos avaliado dentro de 3 semanas antes da randomização, síndrome do QT longo ou anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (incluindo magnésio) ou necessidade de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT;
• ECOG PS > 2.

Critérios de exclusão para participantes na coorte 2 (MP):

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outras, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite;
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido anterior;
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamento, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na imagiologia torácica mais recente (tomografia computadorizada [TC] ou imagem por ressonância magnética [IRM]);
• Exame positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• Vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo na triagem;
• Tuberculose ativa;
• Infecção severa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento de manutenção, incluindo, entre outros, hospitalização devido às complicações da infecção, bacteremia ou pneumonia severa; apresenta sinais ou sintomas de infecção significativa ou recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento de manutenção;
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento de manutenção ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo;
• Tratamento anterior com agonistas do cluster de diferenciação (CD) 137, antígeno associado a linfócitos T anticitotóxicos (CTLA) 4, anticorpo antimorte programada 1 (PD-1) ou antiligante de morte programada 1 (PD- L1) terapêutico ou agentes com alvo em vias
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina 2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento de manutenção;
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos ou outros corticosteroides sistêmicos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento de manutenção, ou necessidade antecipada de medicações imunossupressoras sistêmicas durante o restante do estudo;
• Se estiver recebendo inibidor do receptor ativador do ligante do fator nuclear kappa B (RANKL) (por exemplo, denosumabe) e não quiser adotar tratamento alternativo, como bisfosfonatos, enquanto estiver recebendo atezolizumabe.

Critérios de exclusão para participantes da coorte 3 (MP):

• Incapacidade de engolir comprimidos;
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a (<) 50 por cento (%), conforme avaliado após a conclusão do tratamento de indução por ecocardiograma bidimensional ou aquisição múltipla;
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo angina instável, histórico ou insuficiência cardíaca congestiva ativa ≥ grau 2 da NYHA, histórico ou arritmia cardíaca grave em andamento que requer tratamento (exceto para fibrilação atrial controlada e/ou taquicardia supraventricular paroxística).
• Hipertensão atual não controlada com ou sem medicação;
• Dispneia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requer oxigenoterapia contínua;
• Diabetes dependente de insulina;
• Infecção atual conhecida por HIV, HBV ou HCV (infecção ativa ou portadores);
• Exigência de uso concomitante do agente antiviral sorivudina (antiviral) ou análogos quimicamente relacionados, como brivudina;
• Síndrome de absorção reservada, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa;
• Hipersensibilidade conhecida às proteínas murinas;

Critérios de exclusão para participantes na coorte 4 (MP):

• Incapacidade de engolir medicações;
• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outras, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite;
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamento, pneumonia em organização (bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa.